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吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barré syndrome,GBS）是一种自身免疫介导的、以四肢麻木无力为特征的周围神经病。根据其病理特征的不同，GBS主要分为脱髓鞘型和轴索型两种，即急性运动轴索型神经病 （Acute motor axonal neuropathy,AMAN）和急性炎症脱髓鞘性多发性神经病 （acute inflammatory demyeli-nating polyneuropathy，AIDP）。目前的研究已经证明，自身抗体结合周围神经触发补体级联反应，导致补体沉积和攻膜复合物形成，进而引发AIDP和AMAN的神经损伤。在GBS中，抗神经节苷脂IgG抗体犹如错误导航的导弹，精准攻击周围神经，触发补体级联反应的“死亡风暴”。尽管经过积极的血浆置换或静脉注射免疫球蛋白（IVIg）治疗，仍然有约20%的患者在治疗1年后遗留严重的残疾，约5%的患者死亡。

学校附属医院神经内科王玉忠教授带领的神经免疫团队一直致力于GBS的研究。自2012年参加工作以来，王玉忠在做好临床工作的同时，兼顾科研和教学工作，先后进行了一系列围绕GBS的临床和基础研究工作。2016年，作为项目负责人，他加入了国际多中心GBS的预后研究，拓宽了团队对GBS研究的视野。目前团队围绕GBS先后立项10余项课题，不断探索GBS中新的且经济高效的治疗手段。团队于2017年发现的一种源自化脓性链球菌的“分子剪刀”———IgG降解酶IdeS（国际非专利名称：Imlifidase），凭借其独特的作用机制，为GBS中免疫系统的“误伤”按下暂停键，为GBS的临床治疗带来了新的希望。IdeS从实验室走向临床，是基础研究到临床研究跨越八年的接力探索。

破译GBS致病的“关键密码”

基于对GBS发病机制的深入研究和理解，王玉忠发现一种化脓性链球菌分泌的IgG剪切酶可能治疗GBS有效，随即带领课题组进行动物实验研究，结果发现：IdeS能显著减少AMAN兔模型脊神经前根的补体C3沉积及神经纤维损害，并显著降低模型的死亡率。研究发现在注射IdeS6小时内就可将致病性抗体IgG水解为F(ab′)2段和Fc段。这些发现证明IdeS可能成为改写GBS疾病进程的“分子开关”。该重要研究成果于2017年发表在《Experimental Neurology》杂志。

Ides将IgG水解为F(ab′)2段和Fc段的模式图

如图所示，IdeS治疗6h后，兔模型体内的IgG即全部消失（Wang et al.  Experimental Neurology，2017）

科研长征：从兔模型到孤儿药认定的创新之路

基于上述基础研究数据，2018年2月，瑞典的HansaMedical公司向美国食品药品监督管理局（FDA）申请将IdeS获得孤儿药认定（Orphan Drug Designation,ODD），批准其用于对GBS的治疗。这一认定不仅加速了IdeS的临床开发，更标志着学术界与产业界对“靶向IgG清除”策略的共识。

如图所示，美国FDA批准IdeS用于吉兰巴雷综合征的治疗

临床曙光：II期临床突破

15-HMedIdes-09是英、法、荷多中心的开放标签单臂研究，目的是评估单剂量IdeS（0.25mg/kg）联合IVIg治疗30名成年GBS患者的安效性。据HansaMedical公司公布的研究结果显示，入组首周37%患者可独立行走，肌力平均改善10.7分，接受IdeS加IVIg治疗的患者恢复独立行走的时间提早6周。多个时间点关键指标显著改善，如第1周独立行走可能性提高6.4倍、第4周提高4.2倍，这些临床数据完美复现了兔模型中的机制———IdeS通过裂解IgG，阻断了抗体-补体轴对神经的持续攻击。15-HMedIdeS-09研究国际协调首席研究员Shahram Attarian教授表示，GBS治疗康复中，早期改善和独立行走是关键里程碑，该分析支持IdeS联合IVIg作为GBS潜在新疗法，结果对患者和医生意义重大。

转化医学的典范：基础研究推动的转化飞跃

IdeS的研发源自王玉忠对IgG抗体致病机制的深度洞察。GBS是由抗神经节苷脂抗体IgG介导的自身免疫性疾病，IdeS可在IgG铰链区将其切割成F(ab’)2和Fc片段。因此，IdeS可以有效地阻断IgG介导的免疫攻击，并且其没有明显的副作用。从发现到应用，我们见证了基础科研的蝴蝶效应。IdeS治疗GBS从基础研究向临床转化走过的8年征程，有力印证了团队科研选题的前瞻性及其临床转化的价值，为全球神经免疫疾病的治疗研究留下了中国印记。在转化医学蓬勃发展的今天，每一项重大突破都始于对疾病本质的执着探索，我们对这种扎根于临床关键问题并能解决临床实际需要的基础研究比以往任何时候都更为迫切。

（本文资料及数据来源：Hansa Medical官方公告、Exp Neu-rol.2017;291:134-140、Clinical Trial NCT03943589临床研究）

[附属医院（临床医学院） 神经内科]