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　　本报讯 附属瑞金医院上海市内分泌代谢病临床医学中心及其上海市内分泌肿瘤重点实验室的科研团队与华大基因研究院合作，通过对49例肾上腺库欣综合症（Adrenal Cushing’s syndrome）患者的肾上腺皮质肿瘤样本进行全外显子和转录组测序，发现了PRKACA基因上L205R热点突变与肾上腺皮质腺瘤发生密切相关，并且发现了DOT1L，CLASP2等基因突变与其他亚型的关联，为肾上腺皮质肿瘤及库欣综合征的诊断、治疗提供了新思路。最新研究成果于4月3日在《科学（Science）》杂志在线发表。附属瑞金医院副院长宁光教授、附属瑞金医院内分泌科主任王卫庆教授以及华大基因研究院的王俊博士是这篇论文的共同通讯作者。
　　王卫庆教授介绍肾上腺库欣综合症主要由于肾上腺皮质肿瘤和增生引发的皮质醇过量分泌导致，主要包括肾上腺皮质腺瘤、肾上腺癌、肾上腺皮质结节样增生及肾上腺皮质嗜酸细胞瘤等，其中肾上腺增生包括大结节性以及结节性增生，例如促上腺皮质激素非依赖性的大结节性肾上腺皮质增生（AIMAH）和原发性色素沉着性肾上腺皮质病（PPNAD）。肾上腺库欣综合症多发于20～45岁，成人多于儿童，女性多于男性，男女比例为1:3～1:8。库欣综合症的发生可以导致糖脂代谢紊乱，蛋白质代谢障碍，高血压，性功能减退，电解质失衡等一系列代谢异常。这一类肾上腺疾病的遗传原因，发生机制和诊疗手段仍有大量问题亟待解决。瑞金医院内分泌学科、泌尿外科等多学科群在过去60年左右的时间潜心此病的临床诊治，取得显著成果，成为国内最大的诊治中心之一，同时也在国际上获得了声誉。
　　此项研究，本文第一作者曹亚南博士与上海市内分泌代谢病中心的临床医生及中科院健康研究所的科研人员密切合作，利用上海市内分泌肿瘤重点实验室的完善的内分泌肿瘤样本库，在69.2%（24/39）的良性肾上腺皮质腺瘤中发现了PRKACA基因的L205R热点突变的，并在总计87例肾上腺皮质腺瘤中证实65.5%的患者有这一突变。此外还发现了DOT1L和CLASP2在其他类型标本中存在重复突变，描绘了肾上腺皮质肿瘤的整体突变图谱。科研人员发现L205R突变仅存在于肾上腺瘤标本中，并且此突变位于PRKACA基因的高度保守的P+1loop功能域，该功能域对激酶和底物的结合具有重要作用。随后针对L205R突变进行了相关分子和细胞功能学验证，研究证明突变引起了蛋白活性的增加和磷酸化催化能力的增强，并且通过底物的磷酸化促进了肿瘤的发生和类固醇的生成。
　　该研究第一作者曹亚南博士和通讯作者宁光教授指出，肾上腺皮质肿瘤和库欣综合症是内分泌代谢疾病中非常重要的一类疾病，本项研究揭示了肾上腺肿瘤中多个亚型的关键致病基因，并通过结构和分子生物学技术系统分析了PRKACA基因L205R突变的功能，为肾上腺库欣综合症未来诊疗技术的发展提供了基础。针对L205R突变的产生机制以及激素或环境触动因素展开研究，将有可能为预防库欣综合征提供一些重要的线索。本项研究获国家自然基金委等课题资助。
（丁燕敏）