本报讯 (通讯员 晋准)9月26日，上海精准医学研究院、上海第九人民医院骨科曹禹研究员团队、中国药科大学于烨课题组联合在《科学》(《Science》)以“First Release”的形式提前在线发表了研究论文《磷酸通道XPR1受肌醇焦磷酸门控的结构基础》《Structural basis for inositol pyrophosphate gating ofthe phosphate channel XPR1》),揭示了焦磷酸肌醇如何调节XPR1开放并进行磷酸外排的分子机制。
上海精准医学研究院、上海第九人民医院骨科的曹禹研究员与中国药科大学的于燃教授为该论文的共同通讯作者。上海第九人民医院的博士生鲁毅中国药科大学的博士生岳晨茜、上海精准医学研究院的毕业生张丽博士(现为美国西南医学中心博士后研究员)以及上海市仁济医院的姚德强副研究员为该论文的共同第一作者。
该论文的结果显示，XPR1是由负责磷酸运输的磷酸通道部分和负责焦磷酸肌醇识别的信号感受器部分构成的生物大分子机器:一跨膜螺旋构成的跨膜结构域(TMD)包围形成了一个可供磷酸分子穿越细胞膜的孔道，这一孔道受到色氨酸 573 的禁控，随着色氨酸 573 的旋转移位而开放或关闭;细胞内的可溶区 SPX 结构域则形成了焦磷酸肌醇感受器结构，用于结公焦磷酸肌醇并控制 TMD 的构象变化。然而,出乎意料的是，该研究论文发现 XPR1 同时存在两个焦磷酸肌醇结公位点:第一结合位点位于SPX 感受器之间，这一位点可以结公焦磷酸肌醇或磷酸肌醇，并通过结合焦磷酸肌醇或磷酸肌醇发生 SPX 之间的二聚化，稳定TMD 的构象使之易于开放;第二结合位点则位于 SPX 与 TMD 之间，这一位点的特点是空间较大，两侧相距较远的正电荷基团使之难于捕获较小的磷酸肌醇分子，只有因为焦磷酸化而尺度较大的焦磷酸肌醇才能适配这“空旷”口袋并与之结合。这一对焦磷酸具有偏好性的第二位点的发现，解决了此前科学家的疑惑,即与磷酸肌醇相比,XPR1为何对于焦磷酸肌醇更为敏感,更容易被激活。
除解析了 XPR1识别焦磷酸的结构基础之外,不研究还通过电生理的方法,首次表明XPR1实际上是作为磷酸通道发挥生物学作用,并非此前认定的转运体蛋白。结合结构生物学与功能生物学的研究结果，本论文提出XPR1 是一个焦磷酸肌醇门控的磷酸通道,是细胞用于感知磷酸代谢信号并做出磷酸外排应答的双功能分子机器。这一研究为人们理解磷酸代谢与磷酸稳态维持的细胞生物学机制提供了结构基础，并为探索相关钙化疾病的分子病理提供的指导与见解。
本研究中的冷冻电镜数据的采集与加工分析均在本院电镜中心进行。功能实验主要在本院生物成像平台、蛋白质平台与组学平台完成。本论文研究的完成获得了国家自然科学基金、上海市教委“IV类高峰”项目、上海高水平地方高校创新团队与上海市运动系统退变与再生前沿科学基地的支持。