上海交通大学 - 《上海交大报》
附属仁济医院与上海巴斯德所联合发现
狼疮特异性B细胞干预新靶点
2019-06-17
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本报讯 近日，上海交通大学医学院附属仁济医院风湿科主任医师鲍春德与上海巴斯德所研究员张晓明联合在国际风湿病领域排名第一的期刊———《风湿病年鉴》（Annals of the Rheumatic Diseases，影响因子为12.35）在线发表了题为《狼疮相关非典型记忆B细胞内 mTORC1 通路高度活化且存在功能失调》（Lupus-associated atypical memory B cells are mTORC1-hyperactivated and functionally dysregulated）的研究论文。研究发现，系统性红斑狼疮（SLE）患者体内存在高比例的非典型记忆性B细胞(Atypical memory B cells,AtMs)，与狼疮的疾病活动密切相关，并提示雷帕霉素可能是 SLE 新的潜在的有效治疗药物。鲍春德和张晓明为共同通讯作者，论文共同第一作者为附属仁济医院风湿科博士吴春梅、副主任医师扶琼、主任医师郭强。
众所周知，人体的免疫系统担负着免疫防御、免疫监视和免疫调控等作用，其中正确识别“自我”和“非我”，是免疫系统发挥正常功能的关键特征。如果免疫调节功能紊乱，机体针对“自我”的成分产生异常的免疫反应和炎症，就会患上自身免疫性疾病。
据鲍春德介绍，上世纪八十年代，附属仁济医院陈顺乐教授在上海纺织女工中的调查发现，系统性红斑狼疮发病率大约是10万分之70。SLE常发生在育龄期女性，患者体内存在多种自身抗体，临床上表现为多系统多器官受累，如果治疗不及时可发生肾脏、神经系统、心肺、血液系统等全身各个脏器的功能衰竭，严重的甚至造成患者死亡。
SLE 病因复杂，具体发病机制尚未明确，导致目前临床上治疗手段有限。来源于哺乳动物骨髓的B淋巴细胞是一类重要的免疫细胞，疾病条件下可以产生自身抗体，在 SLE 发生发展中发挥了非常重要的作用。针对B细胞的靶向药物可用于 SLE 的治疗，然而，不加区分的全面清除 B 细胞也可能带来严重的副作用。因此，为了更精准的治疗，寻找B细胞中与疾病相关的特定亚群，并研究它们的功能和致病作用极为重要。
鲍春德团队联合张晓明课题组利用复杂流式细胞技术和多色免疫组化技术，发现新发未治疗的 SLE 患者外周血中存在一群非典型记忆性B细胞（AtMs)比例上升的现象。这群细胞具有独特的细胞表型、分子和功能特征，与 SLE 疾病活动高度正相关，并在狼疮肾炎患者肾组织中高度浸润，提示 AtMs 是一群具有致病特征的狼疮特异性 B 细胞。应用高通量测序技术进行深入研究后发现，AtMs 中存在雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）信号通路高度活化。
雷帕霉素(Rapamycin)是智利复活节岛土壤中发现的一种由土壤链霉菌分泌的代谢物，是 mTORC1 特异性抑制剂，目前在临床上主要用于器官移植后的抗排斥反应。既往研究发现，对一些传统治疗效果不佳的活动性 SLE 患者，雷帕霉素可通过影响外周血中T细胞不同亚群的比例，降低患者疾病活动度，改善疾病病情。本研究发现，应用 mTORC1 抑制剂———雷帕霉素可有效阻断 AtMs 生成，并可有效抑制AtMs分化形成浆细胞和分泌自身抗体，表明阻断 mTORC1 通路是有效清除体内致病性 B 细胞 AtMs 的重要可行策略，进一步提示雷帕霉素可能是 SLE 新的潜在的有效治疗药物。
（叶佳琪 袁蕙芸）