北京大学 - 《北京大学校报》
汤富酬研究组与合作者揭示骨关节炎软骨退变发病机制
2018-08-25
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本报讯 7月20日，北大北京未来基因诊断高精尖创新中心（ICG）、生命科学学院生物医学前沿创新中心（BIOPIC）汤富酬课题组与中国人民解放军总医院王岩课题组合作，在国际知名学术期刊《风湿病年刊》（Annals of the Rheumatic Diseases）上在线发表研究论文，首次在单细胞分辨率和全转录组水平阐明了骨关节炎软骨退变病程的高精度基因表达图谱及其信号调控机制，发现并定义了软骨细胞新的分子生物学分型，揭示了骨关节炎软骨退变基因表达特征与临床转归之间的关系，为骨关节炎患者的临床诊断和治疗靶标发掘提供了新的方向。
在该研究中，通过对骨关节炎病人不同疾病部位的细胞进行高精度的单细胞转录组测序，研究人员发现在人骨关节炎软骨中存在7种软骨细胞亚型，其中包括3种新定义的具有不同功能的细胞亚型。借助生物信息学的算法，发现了这些细胞亚型在软骨组织中的空间分布规律，以及它们在骨关节炎进程中的时间分布规律。该研究还发现并定义了这些软骨细胞亚型的特异性标志物，同时揭示了对这些细胞亚型可能重要的转录因子。更重要的是，研究人员首次发现肥大软骨细胞存在两种细胞精细亚型。
研究人员发现效应性软骨细胞（ECs）作为一群新发现的细胞类型，能够表现出较高的代谢速率，包括与三羧酸循环、糖酵解、氧化磷酸化和脂及氨基酸代谢等相关的进程，提示ECs在能量代谢方面比较活跃。而另一类新的细胞亚型——调节性软骨细胞（RegCs）的主要特征则是多种信号通路同时处于活跃状态，提示RegCs在骨关节炎病程中很可能发挥了重要的作用。此外，研究人员还发现，RegCs主要以富集抗原提呈功能以及B细胞和T细胞受体信号通路为特征；并且，固有免疫系统的特异标志物在一部分RegCs中高水平表达，提示这些细胞具有与免疫细胞激活相关的功能。这些新发现的细胞特征增进了对骨关节炎软骨细胞功能的理解。
此前已有报道，软骨稳态环境是受外周生物钟节律控制的。在该研究中，研究人员发现一群新的软骨细胞——稳态性软骨细胞（HomC），这群细胞高表达生物钟节律标志基因，并且富集和细胞周期调节、代谢过程和发育等功能相关的特征。该细胞亚型的发现提示了生物钟相关机制紊乱可能参与了骨关节炎的发生。此外，研究人员还针对关节软骨内具有多向分化能力的软骨前体细胞和骨关节炎晚期的纤维软骨细胞的特征和功能进行了系统分析比较，为诊断和治疗骨关节炎软骨退变提供了新的思路。
在上述研究的基础上，该研究建立了骨关节炎不同类群软骨细胞和临床医学特征之间的联系，新定义了“骨关节炎关节软骨样本严重指数”这一分子指标。该指标整合了特种外科医院（HSS）膝关节评分和样本的骨关节炎分级，综合反映了骨关节炎病程进展的严重程度。研究人员通过生物信息学的分析发现了和骨关节炎疾病发生相关的336个特征基因，包括199个正相关和137个负相关的特征基因，并发现这些特征基因和不同骨关节炎软骨细胞的分布有关，从而可以用来推断不同细胞类群对于骨关节炎病程进展的作用。
（生命科学学院）