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近日，山东农业大学动物医学院姜世金教授团队在国际知名学术期刊《自然·通讯》发表了题为 “Macrophage-augmented intestinal organoidsmodelvirus-hostinteractionsinentericviraldiseasesandfacilitatetherapeuticdevelopment”的研究成果。该研究构建了接近人体生理环境的类器官模型，系统解析了肠道病原感染引起的免疫反应表征差异及其调控机制，解决了传统实验模型难以准确复刻感染性肠道炎症反应过程的问题，并设计出一种抗病毒与抗炎协同的治疗策略，为攻克感染性肠道疾病难题提供了新的思路。

由多种流行性和地方性病毒引起的肠道感染，给全球数以亿计的人们造成了严重的健康负担。消化道病毒是一个庞大的病毒家族，其中，多数肠道病毒不直接引起肠道患病，但是像轮状病毒、冠状病毒、SARS-CoV-2等非肠道病毒，却常通过侵袭肠道引发胃肠道症状。病毒入侵时，通常会激活宿主先天免疫反应，其中，干扰素介导的信号通路作为抵御病毒感染的首要防线可抑制病毒复制，免疫细胞的炎症反应同样是宿主清除病毒的重要保护机制。但是，若不能在清除病毒后及时终止免疫反应，就会引发侧支组织损伤，在严重的急性病毒感染期间，这种反馈机制的失调会诱发病理性炎症，使病情加重。

研究者发现，当前的主流治疗方案多侧重于抗病毒治疗，即针对病毒复制或感染本身进行干预，相对忽视了病毒感染后可能引发的免疫炎症反应及系统调控。若想验证抗病毒与抗炎联合治疗思路的有效性，必须有一个能够真实模拟病毒感染与免疫反应的体外模型。“之前用于研究病原感染的肠道类器官模型难以全面的模拟病原感染所诱发的复杂免疫反应，特别是涉及免疫细胞与炎症因子参与的炎症反应。因此，构建更接近生理环境的实验模型对于深入理解疾病发病机制和开发先进的治疗方案至关重要。”徐桂阁说。

为了概括这种复杂的病理生理进程，研究团队创新性地将多种具备炎症调节功能的巨噬细胞整合到原代肠道类器官中，构建了新型 “巨噬细胞增强型肠道类器官”（MaugOs）模型，并通过免疫荧光染色、延时成像以及组学测序检验了模型的稳定性和可靠性。经验证，该模型可以被多种典型肠道及呼吸道病毒感染，并成功呈现复杂且与体内感染相近的病毒-宿主互作过程，打破了传统研究中二维细胞模型无法模拟肠道复杂结构、普通类器官难以研究炎症反应的瓶颈。

研究还发现，轮状病毒、冠状病毒OC43和SARS-CoV-2作为模式病原触发模型产生了炎症反应，乙酸盐作为一种大量存在于肠道中的微生物代谢物，有效抑制了病毒诱导的模型炎症反应，也对巨噬细胞和类器官中的病毒复制产生了差异性影响，在治疗肠道疾病方面极具潜力。

研究团队在此基础上创新了将抗病毒药物与抗炎方案相结合的治疗方案，可以同时抑制病毒感染和炎症反应，从而提高严重肠道病毒感染的治疗及预后效果，并辅助医师精准识别感染进程中的关键炎症节点与干预窗口，指导个体化治疗方案的制定。该策略有望减少广谱抗病毒或免疫抑制药物使用所带来的副作用，提高治疗的靶向性与安全性，为部分难治性病毒性肠炎等复杂临床病例提供有效的干预手段。

研究成果为解析肠道病毒感染机制提供了新视角，巨噬细胞增强肠道类器官模型也可用于研究病毒-细菌共感染等复杂场景，有望在肠道病毒研究、肠道免疫机制解析及新型药物筛选等多个领域发挥更重要的作用，为开发更多精准联合治疗方案提供路径。徐桂阁表示，未来，团队将积极对接人类临床及兽医领域的实际需求，拓展MaugOs模型的应用场景，进一步围绕肠道病毒感染的致病机制与免疫调控网络开展系统性研究。加快抗病毒与抗炎联合治疗方案的转化研究进程，加速病毒性肠炎、家畜疫病临床治愈成果的落地,更好地服务于人类与动物肠道健康。

该论文由姜世金教授团队2018届硕士研究生、现任四川大学华西医院研究员李鹏飞担任通讯作者，姜世金教授团队2021级博士研究生徐桂阁为论文第一作者，山东农业大学为第一完成单位。