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本报讯近日，云南大学生命科学学院生命科学中心路群课题组以“EPG-5regulatesTGFB/TGF-βandWNTsignalingbymodulatingretrogradeendocytictrafficking”为题，在Autophagy杂志发表论文。该研究发现，EPG-5通过作用于反向内吞运输调控TGFB/TGF-β和WNT两大信号通路，揭示了自噬基因EPG-5在膜泡运输中的非经典功能，为理解Vici综合征、ALS等疾病的发病机制提供了新靶点。

该团队发现，在损伤调控自噬的基因（如ATG-18，EGP-1，EGP-6等）中，EPG-5突变体线虫呈现显著的体长变短表型，肠细胞特异性表达SMA-6可部分回补，提示SMA-6的回收障碍直接影响TGF-β的信号强度。此外，Q神经母细胞后代的前后轴迁移在EPG-5突变体线虫中异常，与WNT信号缺陷表型一致，暗示EPG-5在WNT信号传导的上游起作用。使用荧光蛋白融合表达后标记显示，SMA-6和MIG-14在EPG-5突变体线虫中聚集于异常增大的囊泡，这些囊泡同时被早期内吞体（RAB-5）、循环内吞体（RAB-10）及retromer组分（SNX-1/SNX-3）等标记，形成“杂合内吞体结构”。同时还发现，非retromer依赖的基底外侧回收货物（hTfR、hTAC）也在突变体线虫的细胞内滞留，表明EPG-5影响更广泛的内吞循环通路。对其机制进行探索发现，正常细胞中RAB-5向RAB-10或RAB-7的转换，驱动内吞体的成熟，而在EPG-5突变体中，这一过程受阻，故导致内吞体转换紊乱。EPG-5与RAB-5GAP蛋白TBC-2互作，促进其在内吞体定位。过表达TBC-2或活化形式的RAB-10可回补缺陷，过表达TBC-2GAP活性缺失的突变片段（TBC-2R689A）不能回补缺陷，这证明EPG-5通过调控RAB动态平衡维持内吞体功能。

最后，通过RNAi筛选还发现，作为内吞体-溶酶体融合的拴系因子，HOPS复合体亚基VPS-18或VPS-41的敲低可抑制EPG-5突变体中异常囊泡的形成，提示EPG-5与HOPS在膜融合事件中存在协同作用。

尽管EPG-5传统上与自噬小体成熟相关，但其在内吞回收中的功能独立于核心自噬基因（如LGG-1、EPG-9等），揭示其“双重身份”——既是自噬小体成熟的“守门员”，也是内吞运输的“调度员”。

中国科学院生物物理所博士袁崇珍与云南大学生命科学学院博士研究生董华川为该论文的共同第一作者，路群研究员为通讯作者。本研究获得国家自然科学基金、云南省基础研究计划、云南大学引进人才启动资金等多项经费的支持。（生命科学学院）