本报讯 近日，我校贵州省常见慢性疾病发病机制及药物研究重点实验室郭兵教授团队在国际权威期刊《Autophagy》（中科院 1区 Top 期 刊 ，IF:13.3） 上 发 表 研 究 论 文“TIGAR exacerbates obesity by triggering LR-RK2-mediated defectsin macroautophagyand-chaperone-mediated autophagyin adipocytes”。该研究揭示 TIGAR 通过 LRRK2-RAB7B复合体抑制自噬加重肥胖的病理新机制，为治疗肥胖提供了一种新的可能。
该研究首先从正常饮食喂养的全身性过表达 TIGAR 转基因小鼠（TG 鼠）中观察到明显的肥胖表型，检测到糖脂代谢相关指标出现紊乱。另外，通过非靶向脂质组学检测也发现 TG 鼠白色脂肪组织中脂质组分明显失调。为了进一步明确其中的分子机制，采用 RNA-Seq 技术发现在 TG 鼠白色脂肪组织中 Lrrk2 和 Rab7b 基因水平明显上调，同时，研究还发现了 TIGAR 可以促进富亮氨酸激酶 LRRK2 和 RAB7B 相互作用抑制脂肪细胞中脂滴的溶酶体降解。接下来，研究者证实了在 3T3-L1 脂肪细胞中过表达TIGAR 通过抑制 LRRK2 的泛素 - 蛋白酶体降解，从而抑制巨自噬和分子伴侣自噬（CMA），最终导致脂质沉积，进而加剧肥胖。另外，本研究还制备了脂肪组织靶向纳米制剂 DNL201-NE（DNL201 为 LRRK2 特异性抑制剂），通过尾静脉注射发现 DNL201-NE在小鼠脂肪组织中激活了自噬并减轻了小鼠的肥胖。综上所述，该研究表明 TIGAR 在脂肪细胞中通过富亮氨酸激酶 LRRK2 抑制巨自噬和 CMA，在脂质代谢甚至肥胖中发挥着至关重要的作用。这些研究表明 TIGAR 有望成为治疗肥胖和代谢相关疾病的关键靶点。
本研究由郭兵教授团队联合苏州大学秦正红教授团队完成。贵州省常见慢性疾病发病机制及药物研究重点实验室、贵州医科大学基础医学院病理生理学教研室张甜副教授为本论文的第一作者，药学院副教授令狐克刚和病理生理学教研室硕士研究生谭佳为本论文的共同第一作者。郭兵教授、秦正红教授、附属医院刘丽荣教授为本论文共同通讯作者。该研究在国家自然科学青年基金、国家自然科学地区基金、中国博士后面上项目一等资助、贵州医科大学青年拔尖人才项目、贵州省留学人才择优资助项目、贵州省科技厅基础研究项目等项目的支持下完成。
（张甜）